(Antibiotic resistance: The grim prospect)

The Economist

Phạm Vũ Lửa Hạ lược dịch

May 21st-2016

Ngày nay hiếm ai nghĩ rằng làm vườn là việc nguy hiểm. Nhưng vào ngày 14 tháng 3 năm 1941, một cảnh sát viên người Anh tên Albert Alexander chết vì làm vườn. Đầu năm đó, ông bị gai hoa hồng cào xước mặt. Vết thương bị nhiễm vi khuẩn, có thể là tụ cầu vàng Staphylococcus aureus trộn lẫn với nhiều loại liên cầu khuẩn Streptococci, và bị nhiễm trùng. Chứng nhiễm trùng máu này lan rộng. Trước tiên ông bị mất một mắt. Rồi mất mạng.

Alexander xui đơn rủi kép ở chỗ ông suýt được chữa lành. Nơi chữa trị ông, Bệnh viện Radcliffe ở Oxford, chỉ cách vài trăm mét với một phòng thí nghiệm đại học nơi Howard Florey và Ernst Chain đang bào chế các chất chiết của loại nấm mốc tên là Penicillium chrysogenum. Nhiều liều tiêm lặp lại chất chiết này suýt loại trừ được chứng nhiễm trùng của Alexander, nhưng hai nhà khoa học này dùng cạn loại thuốc tự chế của mình trước khi vi khuẩn được diệt sạch. Khi việc chữa trị dừng lại, chứng nhiễm trùng lại bùng phát mạnh.

Vi khuẩn MRSA (gây nhiễm trùng máu) đang bị một tế bào bạch huyết tấn công

Hiện nay trên thị trường có đầy penicillin, và nhiều loại kháng sinh diệt khuẩn khác. Một vết xước gai ngày nay chỉ gây đau nhức chút xíu, chứ khó có thể gây tử vong. Nhưng chuyện đó có thể cũng quá lạc quan. Một nghiên cứu của cơ quan Các Trung tâm Phòng chống Bệnh tật của Mỹ (CDC) đã phát hiện rằng số ca nhiễm trùng máu đã tăng từ 621.000 lên tới 1.141.000 từ năm 2000 tới năm 2008, với số trường hợp tử vong tăng từ 154.000 lên tới 207.000. Một nguyên nhân dẫn tới điều đó là sự xuất hiện của MRSA (trong hình chụp đang bị một tế bào bạch huyết tấn công) – một loại tụ cầu vàng Staphylococcus aureus không thể bị tiêu diệt bởi methicillin, một trong những hậu duệ công hiệu nhất của penicillin. Đây có thể chỉ mới là chút đỉnh hương vị của những chuyện lớn sắp xảy ra. Cách đây ba năm, CDC đưa ra một danh sách 18 loại vi khuẩn kháng kháng sinh (lờn kháng sinh) có nguy cơ đe dọa sức khỏe của người Mỹ. Năm trong số đó (bao gồm MRSA) gây nhiễm trùng máu.

Khi nghe về sự kháng (lờn) thuốc kháng sinh gây ra “các siêu vi khuẩn”, người ta thường nghĩ tới những bệnh và nạn dịch lớn đang vượt ra ngoài tầm kiểm soát. Mối nguy thực thì ít cường điệu hơn, nhưng vẫn nghiêm trọng: các vấn nạn hiện có đang ngày càng trầm trọng hơn, đôi khi nguy kịch. Những trường hợp bị nhiễm trùng ở bệnh viện là một ví dụ điển hình. Chúng hiện đã là một vấn nạn, nhưng với tình trạng lờn thuốc kháng sinh nhiều hơn, chúng có thể trở thành một vấn nạn nghiêm trọng hơn nhiều. Những ca giải phẫu tùy chọn, ví dụ như thay khớp xương hông, hiện nay là chuyện thường tình, sẽ có thể gánh chịu điều có thể được coi là rủi ro không thể chấp nhận được. Sinh mổ cũng vậy. Các rủi ro của những thủ thuật y khoa kiềm chế hệ miễn dịch, như cấy ghép cơ quan và các liệu pháp hóa trị chữa ung thư, sẽ tăng lên.

Những tình trạng trầm trọng như vậy không chỉ giới hạn ở bệnh viện. Các chủng “kháng nhiều loại thuốc và kháng thuốc trên diện rộng” của bệnh lao khiến 200.000 người chết mỗi năm, chủ yếu ở các nước nghèo. Phần lớn những người chết vì bệnh lao hiện tại không chết vì một trong những chủng này. Nhưng chúng gây ra hơn một phần tám các trường hợp tử vong, và những ca đó lẽ ra có thể chữa trị.

Lậu cầu khuẩn Neisseria gonorrhoeae là một loại vi khuẩn khác thường kháng thuốc kháng sinh. Khi penicillin mới được sử dụng, nó rất công hiệu để chữa bệnh lậu. Khi mức độ công hiệu của thuốc này bắt đầu giảm đi, nó được thay bằng tetracycline. Rồi những thuốc đó nhường chỗ cho fluoroquinolones, và thuốc này cũng lại nhường chỗ cho cephalosporin. Hiện nay, một số chủng bệnh lậu chỉ có thể được chữa trị bằng cách kết hợp ceftriaxone, một kháng sinh nhóm cephalosporin, và azythromicin, một kháng sinh nhóm azalide. Trong tủ thuốc của bác sĩ chẳng còn thứ gì khác.

Nếu những nỗi lo ngại về việc vi khuẩn kháng thuốc được mở rộng hơn để không chỉ bao gồm không chỉ kháng sinh (tấn công vi khuẩn) mà cả các loại thuốc chống ký sinh trùng, ví dụ sốt rét, và chống virus, ví dụ HIV, vấn nạn này còn nhân lên bội phần, đặc biệt mà ở các nước nghèo. Trong trường hợp bệnh sốt rét, tình trạng kháng các loại thuốc tiêu diệt ký sinh trùng gây ra bệnh này đã là một vấn nạn trong mấy chục năm qua. Kể từ đầu thế kỷ, vấn nạn này suy giảm đôi chút nhờ có loại thuốc mới artemisinin. Nhưng hiện nay các loại ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin đang xuất hiện. Và tình trạng đó cũng xảy ra với các phương thuốc kết hợp ưu tiên dùng đầu tiên để chống HIV, có từ những năm 1990. Sự kháng thuốc như vậy có thể được xử lý bằng các loại thuốc khác, được dự trữ vì mục đích đó. Nhưng nó vẫn khiến tình hình trầm trọng hơn, gây khó khăn cho việc chữa trị.

Khuynh hướng này đã có từ lâu; Alexander Fleming, người đầu tiên phát hiện các tác dụng của penicillin, cảnh báo về những mối nguy hiểm của việc kháng thuốc gần như ngay sau khi loại thuốc này chứng tỏ thành công. Nhưng chuyện đây là những mối lo ngại từ xa xưa không có nghĩa là chúng không nghiêm trọng, mà cũng không phải là chúng không thể trầm trọng hơn. Tuần này, một cuộc đánh giá về sự kháng các loại thuốc chống vi khuẩn do Jim O’Neill, nguyên là nhà kinh tế trưởng ở Goldman Sachs, thay mặt chính phủ Vương quốc Liên hiệp Anh và tổ chức từ thiện y khoa Wellcome Trust, đứng đầu đã công bố những khuyến nghị cuối cùng. Theo Huân tước O’Neill và các đồng nghiệp, 700.000 người chết mỗi năm do bị nhiễm các tác nhân gây bệnh và ký sinh trùng kháng thuốc. Họ nói rằng nếu tình hình tiếp tục như hiện nay tới năm 2050 con số đó sẽ tăng lên tới 10 triệu người, giảm mất 2- 3,5% GDP toàn cầu. Hiện tổn thất đối với hệ thống y tế Mỹ do xử lý các trường hợp nhiễm bệnh kháng ít nhất một loại kháng sinh là 20 tỷ USD mỗi năm.

Tiến trình tiến hóa

Kháng thuốc là một hiện tượng dễ hiểu, nhưng thường bị hiểu lầm. Thuốc kháng sinh chủ yếu diệt vi khuẩn bằng cách ngăn chặn việc tổng hợp các loại protein mới hoặc cản trở việc hình thành các thành tế bào. Bất cứ biến thể nào trong hệ gene của vi khuẩn khiến một trong những loại thuốc này giảm công hiệu diệt khuẩn sẽ có lợi cho những vi khuẩn có nó, và do vậy nó sẽ lan rộng trên toàn thể cộng đồng vi khuẩn. Biến thể gene này có thể thay đổi đặc tính sinh lý học của vi khuẩn, ví dụ tăng mức sản xuất các loại protein mà sẽ quét sạch các phân tử có hại ra khỏi vi khuẩn. Nó có thể khiến sản xuất ra một enzyme tiêu hủy thuốc. Hoặc nó có thể thay đổi hình dạng của phân tử mà thuốc được nhắm tới, giúp nó ít có khả năng bị tổn hại hơn.

Con người không phải là sinh vật đầu tiên trên Trái đất muốn diệt khuẩn. Nấm mốc không chế ra penicillin để mua vui, mà để tự vệ trước một số loại vi khuẩn. Sự tồn tại của những loại vi khuẩn này xưa nay đã rất có ích cho y học của loài người; nhiều chủng loại trong số hơn 20 chủng loại kháng sinh dùng trong y khoa bắt nguồn từ chúng. Nhưng điều đó cũng có nghĩa là các vi khuẩn ngày nay không đối mặt với những mối đe dọa hoàn toàn mới. Thường có những gene đề kháng được tùy biến để chống cự những mối đe dọa nằm yên, ở mức độ thấp, trong các cộng đồng vi khuẩn, đợi tới giờ hành động.

Khi tới giờ hành động, gene này có thể nhanh chóng lan sang các vi khuẩn khác. Các vi khuẩn này giữ một gene của chúng trong những vòng lặp DNA nhỏ gọi là plastid mà có thể được hoán đổi khá dễ dàng; cứ hình dung chúng giống như các chương trình trên một thẻ nhớ USB. Những plastid cho phép tính đề kháng lan truyền không chỉ từ cá thể này sang cá thể khác mà còn từ loài này sang loài khác. (Các gene khiến cho các bệnh trở nên ác tính có thể lan truyền theo cách tương tự.)

Do đó có thể dễ dàng có được các gene cần để đề kháng. Nhưng giống như bất cứ đặc tính sinh học nào, tính đề kháng không phải là hàng miễn phí. Tạo thêm những máy bơm hút vi khuẩn hoặc các enzyme đặc biệt phá thuốc khiến một vi sinh vật hao tổn năng lượng và chất liệu; thay đổi hình dạng của các phân tử để khiến chúng kháng thuốc có thể khiến chúng hoạt động kém hiệu quả hơn trước. Chỉ sao chép DNA của gene đề kháng cũng tạo nên tải lượng trao đổi chất. Và các kháng sinh khác nhau cần có những gene đề kháng khác nhau; vi khuẩn càng cần dùng nhiều gene đề kháng thì càng hao tổn. Vì vậy sự kháng thuốc thường được duy trì ở mức độ cao chỉ khi bị khiêu khích mạnh do sự hiện diện của loại thuốc có liên quan. Điều này dẫn tới một hệ quả quan trọng: cho vi khuẩn tiếp xúc với ít loại thuốc hơn thì sự kháng thuốc sẽ giảm đi.

Đây chính là chỗ có hiểu lầm như đã nêu trên. Công chúng thường nghĩ rằng chính người dùng thuốc trở nên đề kháng (lờn) các tác dụng của thuốc, chứ không phải vi khuẩn kháng thuốc. Năm ngoái, nghiên cứu do Tổ chức Y tế Thế giới công bố cho thấy rằng ba phần tư người dân ở các nước nghèo và có thu nhập trung bình hiểu lầm về vấn đề này theo cách đó. Một khảo sát do Wellcome Trust thực hiện vào đầu năm 2015 cho thấy mức độ hiểu lầm tương tự ở Vương quốc Liên hiệp Anh.

Sự thiếu hiểu biết đó có nhiều hậu quả. Nếu ta biết rằng sự kháng thuốc là một đặc tính của vi khuẩn, thì ít dùng thuốc nhưng dùng một cách dứt khoát là điều hợp lý. Đừng dùng thuốc khi không cần; khi thực sự dùng, dùng thuốc theo cách tận diệt tất cả các vi khuẩn, chứ không để lại một số lượng nhỏ có khả năng kháng thuốc. Trái lại, nếu ta có suy nghĩ sai rằng sự kháng thuốc là một đặc tính của con người, ta sẽ chẳng hề hối tiếc về việc dùng kháng sinh, miễn là chúng dường như có tác đụng gì đó. Và ta sẽ chẳng đắn đo về việc ngừng uống thuốc khi các triệu chứng lắng xuống, thay vì tiếp tục uống thuốc cho tới khi tất cả các vi khuẩn đã bị diệt. Những vấn đề này trầm trọng nhất ở những nơi người ta có thể dễ dàng mua kháng sinh không cần toa của bác sĩ.

Huân tước O’Neill cho rằng các chiến dịch giúp công chúng nhận thức được vấn đề có thể giúp khắc phục vấn đề. Nhưng như vậy có vẻ hơi lạc quan. Ngay cả khi cần có toa của bác sĩ và có sự tham gia của các chuyên gia, vẫn có thể nảy sinh vấn đề. Ở Mỹ mỗi năm có khoảng 40 triệu người được kê toa kháng sinh cho các chứng bệnh về hô hấp. Năm 2013 một bài nghiên cứu đăng trên Tập san Hóa trị Chống khuẩn ước tính rằng hai phần ba trong những người đó rất có thể đã không cần những loại kháng sinh mà họ dùng.

Một phần nguyên nhân của điều này là do “khả năng vòi vĩnh”: vì đã đi khám bệnh, bệnh nhân muốn thấy có tác dụng cụ thể, cho dù cơn đau họng có thể là do virus và kháng sinh chẳng có lợi gì cho bệnh nhân. Tuy nhiên, đôi khi có thể là do phía bên kia. Nếu bác sĩ không thể biết chắc nguyên nhân, kê toa cho kháng sinh có thể hữu ích. Cơ may thật sự chữa lành cho một người cụ thể được coi trọng hơn sự gia tăng ít ỏi về nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc.

Hiểu rõ kẻ thù

Qua đó có thể thấy rằng một cách để giảm khả năng phát triển tính kháng thuốc là dùng các bộ dụng cụ chẩn đoán để khẳng định hoặc bác bỏ việc nhiễm khuẩn ngay tại chỗ. Những bộ dụng cụ như vậy cần phải thực sự cho kết quả nhanh, rẻ tiền và tiện lợi để thay cho việc dùng kháng sinh kiểu đánh chặn phòng hờ. Nhưng nếu chúng cũng có thể cho biết loại kháng sinh nào có tác dụng với chứng nhiễm khuẩn nào, chúng sẽ càng có giá trị hơn. Nếu bác sĩ biết chắc chắn là một ca bệnh lậu có thể được chữa bằng penicillin – đúng như vậy với 80% trường hợp ở Anh và Wales – thì bác sĩ sẽ không phải kê toa các loại kháng sinh đắt tiền hơn chỉ để phòng hờ; lợi cho cả túi tiền lẫn y tế công cộng.

Sự kháng thuốc không chỉ được khuyến khích và lan truyền trong môi trường y khoa. Tại nhiều nơi, kháng sinh được dùng cho động vật nhiều hơn cho con người. Ở Mỹ, 70% số kháng sinh bán trên thị trường rốt cuộc được dùng cho gia súc và gia cầm. Một phần trong mức sử dụng này là để chữa bệnh; phần lớn thì không. Vì những lý do chưa mấy ai hiểu rõ, nhiều động vật tăng cân nhanh hơn khi được cho ăn các loại thuốc này. Nhiều thuốc trong các loại thuốc này ngấm vào đất và sông ngòi, nơi chúng lại càng tăng sự kháng thuốc. Những vi khuẩn có sức kháng thuốc theo cách này khó có khả năng là tác nhân gây bệnh cho người. Nhưng các gene kháng thuốc của chúng có thể dễ dàng lan vào những vi khuẩn là tác nhân gây bệnh cho người.

Một số loại kháng sinh mà nông dân dùng là các loại mà bác sĩ để dành cho những ca khó nhất. Colistin không được dùng nhiều ở người vì nó có thể làm suy thận, nhưng nó là cách phòng vệ cuối cùng hệ trọng để chống lại các vi khuẩn Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh), Klebsiella và Enterobacter (vi khuẩn đường ruột), hai trong số các vi khuẩn này được nêu cụ thể trong danh sách đề phòng của CDC. Năm ngoái những vi khuẩn với plasmid chứa các gene kháng colistin đã được phát hiện, trước sự kinh hoàng của nhiều giới, ở các bệnh nhân nằm viện ở Trung Quốc. Người ta cho rằng thủ phạm là việc sử dụng colistin trong nông nghiệp.

Chi phí của việc cấm dùng kháng sinh làm chất kích thích tăng trọng sẽ không lớn: một nghiên cứu của chính phủ Mỹ cho thấy rằng điều đó có thể giảm chưa tới 1% lợi nhuận của những ai hiện đang dùng chúng. Liên hiệp Châu Âu đã ban hành một lệnh cấm như vậy. Tuy có nhiều khó khăn thực tế – sự khác biệt giữa một liều lượng tăng trọng và một cách phòng bệnh thú y có thể thường là do cảm nhận của mỗi người – nên có thêm nhiều lệnh cấm như vậy.

Huân tước O’Neill ủng hộ những lệnh cấm như vậy. Ông cũng thích ý tưởng chủng ngừa nhiều hơn để khỏi cần phải điều trị, cả ở động vật chăn nuôi lẫn con người. Vệ sinh ở bệnh viện là một trọng tâm khác; có một số bằng chứng cho thấy nhân viên bệnh viện hiện nay cẩu thả về tính sạch sẽ hơn ở thời chưa có kháng sinh, khi họ chứng kiến nhiều cái chết như trường hợp Albert Alexander thường xuyên hơn.

Tất cả những biện pháp này sẽ khiến các kháng sinh hiện tại có công hiệu hơn; một cách tiếp cận khác là tạo ra thêm nhiều loại thuốc như vậy, hoặc các loại tương đương về chức năng với chúng. trong những thập niên sau khi penicillin xuất hiện trên thị trường, các hãng dược phẩm đua nhau sáng chế các phân tử kháng sinh mới. Kể từ đó, mức độ quan tâm đã giảm dần. Danh mục các sản phẩm mới tiềm năng ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau chỉ hơn 40. Chỉ một phần nhỏ trong số đó sẽ ra được thị trường; mỗi loại sẽ đại diện một khoản đầu tư lớn.

Có nhiều lý do khiến các hãng dược phẩm không đầu tư vào kháng sinh. Những công ty này ngày càng ưa chuộng những cách chữa trị các bệnh kinh niên, chứ không phải bệnh cấp tính; vì giữ được khách hàng lâu hơn. Và bất chấp vấn nạn kháng thuốc ngày càng trầm trọng, phần lớn các kháng sinh vẫn công hiệu cho hầu hết mọi bệnh trong hầu hết các trường hợp. Do các loại thuốc hiện có cũng rẻ, vì đã hết hạn bản quyền, những thuốc mới không thể thu hồi được chi phí sáng chế. Và cho dù chúng có thể thu hồi vốn đầu tư, cho phép như vậy sẽ là chính sách công tệ hại; tốt hơn là các loại thuốc mới nên được sử dụng rất hạn chế, để ngăn cản vi khuẩn phát triển sức đề kháng hơn nữa. Điều đó lại càng giảm doanh thu.

Một phần của khoảng cách này có thể được san lấp bằng cách dùng lại các loại thuốc cũ đã hết được sử dụng; những loại thuốc mà vi khuẩn không gặp gần đây là thuốc mà chúng ít có khả năng phát triển sức đề kháng hơn. Một khả năng khác là hồi sinh các biện pháp khuyến khích, tưởng thưởng cho việc sáng chế các loại kháng sinh chỉ để cất trong tủ kính “chỉ dùng khi khẩn cấp”. Báo cáo O’Neill đề xuất rằng ngoài doanh thu từ thuốc, các hãng sáng chế những loại thuốc hội đủ những tiêu chí định trước về nhu cầu chưa được đáp ứng, nên được trả một lần từ 800 triệu đôla tới 1,3 tỷ đôla. Tại hội nghị năm nay của Diễn đàn Kinh tế Thế giới ở Davos, 85 công ty đã nói rằng nếu các chính phủ trợ cấp cho họ các khoản tiền có kèm theo những điều kiện như vậy, họ sẽ gắng hết sức để nhận được số tiền đó.

Tuy nhiên có thể là vấn đề không chỉ nằm ở động cơ khuyến khích. Một số người nghĩ rằng chính nguồn cung cấp nguyên liệu để nghiên cứu - các phân tử có thể được biến thành thuốc kháng sinh - có thể sắp cạn kiệt. Những nỗ lực mạnh mẽ vào giữa thế kỷ 20 có thể đã gần như vét cạn kho dự trữ của thiên nhiên.

Vào cuối thập niên 1990 các hãng dược phẩm lâu đời và những hãng mới khởi nghiệp công nghệ sinh học đã cướp bóc các chuỗi hệ gene lúc đó có tính cách mạng từ vi khuẩn cho những đối tượng mà dựa vào đó họ có thể sàng lọc vô vàn hóa chất để tìm các loại thuốc mới. Theo David Payne, một nhà nghiên cứu ở hãng GlaxoSmithKline đã viết về cuộc đua tranh tìm vàng này hồi năm ngoái, hãng của ông đã nghiên cứu 70 đối tượng có vẻ có triển vọng theo cách này. Dựa vào kinh nghiệm trong các lĩnh vực chữa bệnh khác, hãng kỳ vọng sẽ tìm ra “các hợp chất khởi nguồn” – những phân tử có vẻ đáng được nghiên cứu thêm – với số lượng gần bằng số đối tượng. Nhưng hãng chỉ tìm được 6. Với tỷ lệ tiêu hao hợp chất khởi nguồn trong giai đoạn sáng chế về sau toàn bộ công cuộc này coi như là một nỗ lực dã tràng xe cát.

Những hệ gene mạnh hơn nhiều của thời nay có thể cho thấy một câu chuyện khác, nhưng dường như cũng nên xem xét những cách tiếp cận khác. Một khả năng là dùng các kháng thể được tạo ra một cách đặc biệt, thay vì các thuốc “phân tử nhỏ” theo truyền thống. Ưu điểm là điều này có thể tạo ra những vũ khí mà các vi khuẩn chưa bao giờ gặp phải (men và các vi khuẩn khác không tạo kháng thể). Nhược điểm là các kháng thể chữa bệnh thường rất đắt.

Một phương án khác là đồng hóa các thể thực khuẩn (bacteriophage) tấn công vi khuẩn. Vi khuẩn có các cách phòng vệ trước thể thực khuẩn, cũng như chúng có các gene đề kháng các kháng sinh trong tự nhiên (thực vậy, công cụ hiệu chỉnh hệ gene thời thượng nhất của công nghệ sinh học, CRISPR-Cas9, dựa trên một hệ thống mà vi khuẩn dùng để cắt những virus tấn công chúng). Các thể thực khuẩn đã được nghiên cứu làm liệu pháp trong nhiều thập niên qua; mức độ hiểu biết nhiều hơn về các hệ gene vi khuẩn có thể nghĩa là hiện nay chúng có thể được dùng theo những cách khôn ngoan hơn khả năng có thể dùng trước đây.

Cũng có những cách tiếp cận sinh thái học. Một số phần của cơ thể – nhất là da và ruột – là nơi có vi khuẩn cư ngụ thường trực và không gây ra vấn đề gì cả. Có một số bằng chứng cho thấy rằng việc thao túng những cộng đồng vi khuẩn bản địa này có thể khiến chúng bớt hoan nghênh những kẻ bên ngoài. Cách tiếp cận này đã đạt thành công bước đầu chống lại Clostridium difficile, vi khuẩn đứng đầu danh sách mối nguy của CDC. Và cũng có các loại thuốc có thể được nhắm tới bệnh nhân, chứ không phải vi khuẩn, nhằm để khiến cho phản ứng miễn dịch của bệnh nhân phù hợp hơn và hiệu quả hơn.

Những khả năng này cho thấy không có lý do gì phải hoảng loạn. Nhưng có lý do rất thuyết phục cho thấy cần phải hành động. Nghiên cứu Howard Florey và Ernst Chain có động cơ xuất phát từ một cuộc khủng hoảng: chứng nhiễm trùng máu đã quật ngã nhiều người trong số những người bị thương trong Đệ nhị Thế chiến. Tình trạng ngày càng trầm trọng hiện nay không phải là khủng hoảng; cuộc chiến này tinh vi khó thấy, cần chiến đấu trên các mặt trận hành vi, quản lý nhà nước và kinh tế, cũng như y khoa. Nhưng dù sao nó vẫn là một cuộc chiến. Đòi hỏi phải có một phản ứng thích hợp.

The Economist

Phạm Vũ Lửa Hạ lược dịch

Bản lược dịch, ký tên Khương An, đã đăng trên Thời Mới - Canada ngày 1/6/2016.

Antibiotic resistance: The grim prospect

The Economist

May 21st-2016

The evolution of pathogens is making many medical problems worse. Time to take drug resistance seriously

FEW, nowadays, would regard gardening as dangerous. But on March 14th 1941 a British policeman called Albert Alexander died of it. Early that year he had been scratched on the face by a rose. The wound became infected by bacteria, probably Staphylococcus aureus with an admixture of various Streptococci, and turned septic. The sepsis spread. First, he lost an eye. Then, he lost his life.

What made Alexander doubly unlucky was that he was almost cured. The hospital treating him, the Radcliffe Infirmary in Oxford, was a few hundred metres from a university laboratory where Howard Florey and Ernst Chain were brewing up extracts of a mould called Penicillium chrysogenum. Repeated injections of this extract came close to abolishing Alexander’s infection, but the two scientists ran out of their home-brewed drug before the bacteria had all been killed. When the treatment stopped the sepsis roared back.

Penicillin is now available in copious amounts, as are other bacteria-killing antibiotics. A thorn scratch today seems a minor irritant, not a potential killer. But that may be too sanguine. A study by America’s Centres for Disease Control (CDC) found that the number of cases of sepsis rose from 621,000 to 1,141,000 between 2000 and 2008, with deaths rising from 154,000 to 207,000. One reason for that is the emergence of MRSA (pictured being attacked by a white blood cell)—a variety of Staphylococcus aureus that cannot be killed with methicillin, one of penicillin’s most effective descendants. This could just be a taste of things to come. Three years ago the CDC produced a list of 18 antibiotic-resistant microbes that threaten the health of Americans (see table). Five of them (including MRSA) cause sepsis.

When people hear about antibiotic resistance creating “superbugs”, they tend to think of new diseases and pandemics spreading out of control. The real threat is less flamboyant, but still serious: existing problems getting worse, sometimes dramatically. Infections acquired in hospital are a prime example. They are already a problem, but with more antibiotic resistance they could become a much worse one. Elective surgery, such as hip replacements, now routine, would come to carry what might be seen as unacceptable risk. So might Caesarean sections. The risks of procedures which suppress the immune system, such as organ transplants and cancer chemotherapies, would increase.

Such worsenings would not be restricted to hospitals. “Multi-drug resistant” and “extensively drug resistant” strains of tuberculosis cause 200,000 deaths a year, mostly in poor countries. Most people who die of tuberculosis at the moment do not die of one of these strains. But they are responsible for more than an eighth of fatal cases, and those cases might otherwise be susceptible to treatment.  

Neisseria gonorrhoeae is another bug that has repeatedly developed resistance to antibiotics. When penicillin was first introduced it worked very well against gonorrhoea. When its effectiveness began to fall, it was replaced by tetracyclines. Those gave way to fluoroquinolones, and those, in turn, to cephalosporins. Now, some strains can be tackled only with a combination of ceftriaxone, a cephalosporin, and azythromicin, an azalide. There is nothing else in the locker.

If worries about microbial resistance are cast wider to include not just antibiotics (which attack bacteria) but drugs against parasites, like malaria, and viruses, like HIV, the problem multiplies, particularly in poor countries. In the case of malaria, resistance to drugs that kill the parasite responsible has been a problem for decades. Since the turn of the century deployment of a new medicine, artemisinin, has provided some respite. But now parasites resistant to artemisinin are turning up. And the same is true for first-line drug combinations against HIV, which go back to the 1990s. Such resistance can be dealt with by other medicines, kept in reserve for the purpose. But it still makes things worse, complicating treatment.

This trend is longstanding; Alexander Fleming, who first noticed penicillin’s effects, warned of the dangers of resistance almost as soon as the drug had been shown to be a success. But the fact that these are old worries does not mean that they are not serious ones, nor that they cannot get worse. This week sees the publication of the final recommendations of a review on resistance to antimicrobial drugs led by Jim O’Neill, formerly chief economist at Goldman Sachs, on behalf of the British government and the Wellcome Trust, a medical charity. According to Lord O’Neill and his colleagues 700,000 people die each year from infection by drug-resistant pathogens and parasites. And they say that if things carry on as they are that figure will rise to 10m by 2050, knocking 2-3.5% off global GDP. Already the cost to the American health-care system of dealing with infections resistant to one or more antibiotics is $20 billion a year.

Evolution in action

Drug resistance is a simple-to-understand, yet often misunderstood, phenomenon. Antibiotics mostly kill bugs by either blocking the synthesis of new proteins or interfering with the making of cell walls. Any variation in the bacteria’s genome that makes one of these drugs a less effective killer will be of benefit to the bugs that have it, and as a result it will spread through the population. The genetic variation may change the bug’s physiology, for example increasing the production of proteins that flush harmful molecules out of the bacterium. It may cause the production of an enzyme that destroys the drug. Or it may change the shape of the molecule that the drug is aimed at, making it less susceptible to damage.

Humans are not the first of Earth’s creatures to want to kill bugs. Fungi don’t make penicillin for fun, they do it to protect themselves from certain bacteria. The existence of these natural bug-killers has been a great help to human medicine; many of the 20-odd classes of antibiotic used medically are derived from them. But it also means that today’s bugs are not facing entirely new threats. There are often resistance genes tailored to abiding threats lurking, at a low level, in bacterial populations, waiting for their hour to come.

When it does, the gene can spread to other bacteria quickly. Bacteria keep some of their genes on little loops of DNA called plasmids that can be swapped quite easily; think of them as programs on USB sticks. These plasmids allow resistance to pass not just from individual to individual but from species to species. (Genes that make diseases virulent can spread the same way.)

The genes needed for resistance can thus be quite readily available. But like any biological attribute, resistance is not a free good. Building extra bacterial bilge pumps or special drug-smashing enzymes costs a micro-organism energy and materials; changing the shape of molecules to make them drug-proof is likely to leave them working less well than they did. Simply copying the DNA of the resistance gene imposes a metabolic load. And different antibiotics require different resistance genes; the more a bug needs to use, the greater the costs. So resistance tends to be sustained at a high level only when actively provoked by the presence of the drugs in question. That leads to an important corollary: expose the bacteria to fewer drugs and resistance should abate.

This is where the aforementioned misunderstanding comes in. The public tends to think that it is the person taking the drugs who becomes resistant to their effects, not the microbes. Last year research published by the World Health Organisation showed that three-quarters of people in poor and middle-income countries misunderstood the problem that way. A survey carried out earlier in 2015 by the Wellcome Trust suggested a similar prevalence of misunderstanding in Britain.

Such ignorance has consequences. If you know that resistance is an attribute of the bacteria, then using drugs rarely but definitively makes sense. Do not use them when not needed; when you do use them, use them in such a way as to kill off all the bacteria, rather than leaving behind a small resistant rump. If you mistakenly think resistance is an attribute of people, on the other hand, you will have no compunction about using antibiotics, provided they seem to have some effect. And you will not think twice about stopping the course when the symptoms subside, rather than carrying it on until all the bacteria are gone. These problems are at their worst in places where antibiotics are easily bought over the counter.

Lord O’Neill argues that public-awareness campaigns might put things right. But this seems a little optimistic. Even when prescriptions are needed and experts are involved things still go wrong. In America some 40m people are prescribed antibiotics for respiratory problems every year. In 2013 a paper published in the Journal of Antimicrobial Chemotherapy estimated that two-thirds of those people may well not have needed the antibiotics they got.

Some of this is down to “pester power”: having gone to the doctor, a patient wants something tangible to show for it, even if his sore throat is probably viral and antibiotics will do him no good. Sometimes, though, it is the other way around. If a doctor cannot be sure of the cause, prescribing an antibiotic may help. The real chance of healing a specific person outweighs the imperceptible increase to the threat of bacterial resistance.

Know your enemy

This suggests one way to reduce the development of resistance would be to have diagnostic kits that ruled bacterial infection in or out on the spot. Such kits would have to be very quick, cheap and convenient indeed to supplant pre-emptive antibiotics. But if they could also tell to which antibiotics an infection was susceptible they would increase their value. If a doctor were to know for sure whether a dose of gonorrhoea could be dealt with by penicillin—which is the case for as many as 80% in England and Wales—he would not have to prescribe more expensive antibiotics just in case; good for the purse and good for public health.

Resistance is not only encouraged and spread in medical settings. In many places, more antibiotics are given to farm animals than to people. In America 70% of those sold end up in beasts and fowl. Some of this is to treat disease; most is not. For reasons only dimly understood, many animals put on weight faster when fed these drugs. A lot of these drugs pass into the soil and watercourses, where they further encourage resistance. The bacteria that become resistant this way are unlikely to be human pathogens. But their resistance genes can quite easily get into bugs that are.

Some of the antibiotics farmers use are those that doctors hold in reserve for the most difficult cases. Colistin is not much used in people because it can damage their kidneys, but it is a vital last line of defence against Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella and Enterobacter, two of which are specifically mentioned on the CDC watch list. Last year bacteria with plasmids bearing colistin-resistant genes were discovered, to general horror, in hospital patients in China. Agricultural use of colistin is thought to be the culprit.

The cost of banning antibiotics as growth enhancers would not be great: an American government study suggests it might reduce the bottom line of those who currently use them by less than 1%. The European Union has already enacted such a ban. Despite practical difficulties—the difference between a growth-enhancing dose and a veterinarially defensible prophylaxis may often be in the eye of the beholder—more should follow.

Lord O’Neill favours such prohibitions. He also likes the idea of using more vaccination to head off the need for treatment, both in livestock and in people. Hospital hygiene is another focus; there is some evidence that staff are more careless about cleanliness than they were in pre-antibiotic days, when they saw deaths like Albert Alexander’s on a more regular basis.

All these steps would make existing antibiotics more effective; another approach is to create more such drugs, or their functional equivalents. In the decades after penicillin came to market drug companies fell over each other to develop new antibiotic molecules. Since then, interest has waned. The pipeline of potential new products at various stages of clinical trial is barely 40 strong. Only a fraction of them will reach market; each will represent a big investment (see chart 2).

There are reasons for drug firms not to invest in antibiotics. Such companies increasingly prefer treatments for chronic diseases, not acute ones; the customers stick around longer. And despite the growing problem of resistance, most antibiotics still work for most things most of the time. Given that the incumbents are also cheap, because they are off-patent, new drugs cannot earn back their development costs. Even if they could, it would be poor public policy to let them; much better for new drugs to be used only sparingly, to forestall the development of further resistance. That further puts the kibosh on sales.

Some of the gap might be plugged by reviving old drugs that have fallen out of use; drugs bugs have not recently seen are drugs they are less likely to be resistant to. Another possibility is to revamp the incentives, rewarding the development of antibiotics destined to sit behind “use only in emergency” glass. The O’Neill report suggests one-off payments of between $800m and $1.3 billion to firms that develop drugs which meet predefined criteria of unmet need, to be paid on top of sales revenue. At this year’s meeting of the World Economic Forum in Davos, 85 companies said that if governments offered them money with such conditions attached they would do everything they could to earn it.

Whatever happened to the phage way?

It is possible, though, that the problem goes deeper than incentives. Some think the supply of raw materials for research—molecules capable of being turned into antibiotic medicines—may itself be close to exhaustion. The intensive efforts of the mid-20th century may have more or less emptied nature’s store.

In the late 1990s established drug companies and biotech startups ransacked then-revolutionary genome sequences from bacteria for targets against which they could screen chemicals by the zillion in the search for new drugs. According to David Payne, a researcher at GlaxoSmithKline who wrote about this gold rush last year, his firm looked at 70 apparently promising targets this way. On the basis of experience in other therapeutic areas the company expected to find almost as many “lead compounds”—molecules that looked worth the effort of taking further—as it had targets. Instead it came away with six. Given the attrition rate for lead compounds in subsequent development the whole undertaking was pretty-much wasted effort.

Today’s far more powerful genomics might tell a different story, but it seems wise to look at alternative approaches. One possibility would be to use specially formulated antibodies, instead of conventional “small-molecule” drugs. On the plus side this could provide weapons bacteria have never come across before (yeasts and other microbes do not make antibodies). On the minus side, therapeutic antibodies tend to be very expensive.

Another option is to co-opt viruses, known as bacteriophages, that prey on bacteria. Bacteria have defences against phages, just as they have resistance genes against natural antibiotics (indeed, biotech’s hot new genome-editing tool, CRISPR-Cas9, is based on a system bacteria use to slice up the genes of viruses that attack them). Phages have been looked at as therapies for decades; better understanding of bacterial genomes may mean that they can now be used in more cunning ways than was previously possible.

There are also ecological approaches. Some bits of the body—notably the skin and the gut—are permanently and unproblematically inhabited by bacteria. There is some evidence that manipulating these native populations can make them less welcoming to outsiders. This approach has had early success against Clostridium difficile, the bug at the top of the CDC danger list. And there are also drugs that might be aimed at the patient, not the bug, in an attempt to make his immune response more appropriate and effective.

These possibilities show that there is no reason for panic. But there is strong reason for action. Florey and Chain were motivated by a crisis: sepsis took a heavy toll among the wounded of the second world war. Today’s steady worsening is no crisis; this war is a subtle one, to be fought on behavioural, regulatory and economic fronts, as well as medical ones. But war it nevertheless is. An appropriate response is called for.

The Economist

Correction: The word "plasmids" was rendered as "plastids" on two occasions in the original version of this story. Plastids are plant-cell organelles, not found in bacteria. Be assured that we do know the difference. Blame poor proof-reading.

*  *  *

Xem trang Y hoc, đời sống: click tại đây

Xem trang Kiến thức, tài liệu: click vào đây

Trở về trang chính: www.nuiansongtra.com